Theresa Tilly đã ra mắt trong một bộ phim kinh dị với vai Shelly trong bộ phim kinh điển có ảnh hưởng của Sam Raimi, Evil Dead (1981). Sau khi làm việc như một diễn viên hài độc thoại ở quê hương Detroit, cô đã đặt mục tiêu vào nhóm hài kịch cải lương nổi tiếng The Second City Chicago. Công việc của cô ở đó đã giúp cô giành được một vai trong một chương trình hài kịch thử nghiệm có tên YouTV, cùng với ngôi sao truyền hình đêm khuya Steve Allen. Mặc dù chương trình không được chọn, nhưng nó đã tạo động lực cho người biểu diễn trẻ tuổi để chuyển đến Los Angeles để theo đuổi sự nghiệp diễn xuất của mình. Tilly đã xuất hiện trong hơn 100 bộ phim, chương trình truyền hình, vở kịch và quảng cáo, bao gồm: Debutante (1998), đối diện với Selma Blair và Josh Hartnett; Back in the Day (2014), được viết và chỉ đạo bởi diễn viên Michael Rosenbaum; Appearances, một chương trình đặc biệt của PBS được viết bởi tác giả nổi tiếng Elmore Leonard; Brutal Massacre: A Comedy (2007), cùng với biểu tượng kinh dị quá cố Gunnar Hansen; và Oz The Great and Powerful (2013), nơi cô tái hợp với đạo diễn The Evil Dead Sam Raimi. Cô cũng là người phụ nữ đầu tiên giới thiệu ESPY Awards của ESPN.
